Solanezumab vertraagt cognitieve achteruitgang bij ziekte van Alzheimer niet

november 2023 Neurotrials Diede Smeets

De ziekte van Alzheimer (‘Alzheimer’s disease’, AD) is geassocieerd met de vorming van plaques in de hersenen die bestaan uit geaggregeerde amyloïd beta (Aβ)-eiwitten. In de A4-studie wordt onderzocht of het monoklonale antilichaam solanezumab, dat oplosbaar Aβ bindt, de cognitieve achteruitgang van patiënten met preklinische AD kan vertragen.1 Onlangs zijn de resultaten van de fase III-studie A4 gepubliceerd in New England Journal of Medicine.2  

Solanezumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan het middelste domein van Aβ-monomeren. Hierdoor worden de Aβ-monomeren samen met het antilichaam uitgescheiden van de hersenen naar de periferie, waar het Aβ-geneesmiddelconjugaat wordt geklaard. Omdat wordt aangenomen dat de pathologische accumulatie van Aβ al decennia voor de presentatie van AD-symptomen aanvangt, wordt in geneesmiddelonderzoek veel ingezet op de preventie van deze Aβ-aggregaatvorming. Tot op heden zijn wisselende resultaten behaald met monoklonale antilichamen gericht tegen Aβ in diverse stadia van AD.

Preklinische AD

In de fase III-studie A4 werd de effectiviteit van solanezumab onderzocht bij mensen met preklinische AD. Personen van 65-85 jaar, met een globale Clinical Dementie Rating-score van 0 (bereik: 0-3; 0 indiceert geen cognitieve beperking, 3 indiceert dementie), een Mini-Mental State Examination-score van >25 (bereik: 0-30; hoe lager, hoe slechter de cognitie) en verhoogde Aβ-concentraties in de hersenen, gemeten met 18F-PET, werden geïncludeerd. De deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen 1.600 mg solanezumab (intraveneus, eenmaal per 4 weken) of placebo. De primaire uitkomstmaat was de verandering in de Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC)-score over een periode van 240 weken, waarbij een hogere score een beter cognitie aanduidt. Daarnaast werd de het bijwerkingenprofiel van de behandeling bepaald.

Geen verschil

In totaal werden 1.169 personen gerandomiseerd, waarvan er 578 toegewezen werden aan de solanezumabgroep en 591 aan de placebogroep (gemiddelde leeftijd: 72 jaar; 60% vrouw; 75% familiegeschiedenis met dementie). Na 240 weken was de gemiddelde verandering in de PACC-score -1,43 in de solanezumabgroep, vergeleken met -1,13 in de placebogroep (verschil [95%-BI]: -0,30 [-0,82-0,22]; p=0,26). De Aβ-concentraties, gemeten via een PET-scan van de hersenen, namen in de studieperiode toe met gemiddeld 11,6 centiloïden in de solanezumabgroep versus met 19,3 centiloïden in de placebogroep. Amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (‘amyloid-related imaging abnormalities’, ARIA) met oedeem vonden plaats bij minder dan 1% van de deelnemers in beide groepen. ARIA met microbloedingen of hemosiderose werd vastgesteld bij 29,2% van de deelnemers in de solanezumabgroep en 32,8% van de deelnemers in de placebogroep.

Conclusie

In de gerandomiseerde fase III-studie A4 vertraagde de behandeling met solanezumab de cognitieve achteruitgang van mensen met preklinische AD niet gedurende 240 weken follow-up in vergelijking met placebo.

Referenties

  1. Sperling RA, Rentz DM, Johnson KA, et al. The A4 study: stopping AD before symptoms begin? Sci Transl Med 2014;6:228fs13.
  2. Sperling RA, Donohue MC, Raman R, et al. Trial of solanezumab in preclinical Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2023;389:1096-107.