Er is behoefte aan snelwerkende therapieën die aangrijpen op de acute én chronische ontsteking bij patiënten met een ‘relapsing’ vorm van multiple sclerose (RMS). Bruton’s tyrosinekinase (BTK) is een eiwit dat in verband is gebracht met beide ontstekingscomponenten van RMS. Tijdens ECTRIMS 2023 besprak Amit Bar-Or (Perelman School of Medicine, Philadelphia, VS) de resultaten van de FENopta-studie, een lopende fase II-studie waarin patiënten met RMS werden behandeld met de BTK-remmer fenebrutinib of placebo.
Fenebrutinib remt de activatie van B-cellen en microglia. Deze dubbele werking zorgt er mogelijk voor dat fenebrutinib zowel de ziekteactiviteit als de ziekteprogressie kan remmen bij patiënten met RMS. Uit preklinische studies blijkt dat fenebrutinib een krachtige, reversibele BTK-remmer is die bovendien 130 keer selectiever bindt aan BTK dan aan andere kinases. In de FENopta-studie werd onderzocht in hoeverre fenebrutinib de bloed-hersenbarrière passeert en invloed heeft op de radiologische ziekteactiviteit bij patiënten met RMS.
FENopta is een lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde ‘open-label’-fase II-studie. Patiënten van 18-55 jaar met RMS en een score van 0-5,5 op de ‘Expanded Disability Status Scale’ kwamen in aanmerking voor deelname bij hen sprake was van: (a) 2 of meer relapsen in de afgelopen 2 jaar of 1 klinische relaps in de afgelopen 12 maanden; of (b) 1 of meer gadolinium-aankleurende afwijkingen op een T1-gewogen MRI-opname (Gd+). Deelnemers werden 2:1 gerandomiseerd tussen behandeling met fenebrutinib (200 mg 2 dd) of placebo gedurende 12 weken. Na 4, 8 en 12 weken behandeling werd MRI-onderzoek van de hersenen verricht. De primaire uitkomstmaat was het aantal nieuwe Gd+-afwijkingen. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer het aantal nieuwe of vergrote afwijkingen op T2-gewogen MRI-opnamen (‘new or enlarging T2’, NET2) en de veiligheid van de behandelingen. Een van de exploratieve uitkomstmaten was de fenebrutinibspiegel na 12 weken behandeling, gemeten in hersenvocht bij een subgroep van patiënten.
Van de 106 gerandomiseerde patiënten bij wie MRI-opnamen beschikbaar waren (gemiddelde leeftijd: 39 jaar; 72% vrouw), werden er 70 behandeld met fenebrutinib en 36 met placebo. Het gemiddelde aantal Gd+-afwijkingen bij aanvang van de studie was vergelijkbaar tussen beide groepen (0,74 vs. 0,72). Als alle tijdsmomenten werden meegerekend – dat wil zeggen: week 4, 8 en 12 gecombineerd –, leidde behandeling met fenebrutinib tot een 69% (95%-BI: 34-85) afname van het aantal nieuwe Gd+-afwijkingen (p=0,0022) en een 74% (95%-BI: 45-87) afname van het aantal NET2-afwijkingen (p=0,0004), vergeleken met placebo. Voor deze uitkomstmaten werd al na 4 weken behandeling een behandeleffect gezien. De fenebrutinibspiegel na 12 weken behandeling was gemeten bij 11 patiënten en bedroeg gemiddeld 43,1 ng/ml. Er traden 40 ongewenste voorvallen op in de fenebrutinibgroep en 12 in de placebogroep. De meest voorkomende ongewenste voorvallen waren afwijkende leverenzymwaarden (5,5 vs. 0%), urineweginfectie (5,5 vs. 5,6%) en hoofdpijn (4,1 vs. 2,8%). Alle ongewenste voorvallen waren van graad 1 of 2, uitgezonderd 2 ongewenste voorvallen van graad 3 (asymptomatische verhoging van leverenzymwaarden) in de fenebrutinibgroep. Er werden geen ernstige ongewenste voorvallen (‘serious adverse events’) gemeld.
De resultaten van deze lopende, gerandomiseerde fase II-studie (FENopta) wijzen erop dat fenebrutinib de bloed-hersenbarrière passeert en dat de fenebrutinibspiegel in het hersenvocht voldoende is om MS-gerelateerde pathofysiologische processen te moduleren. Behandeling met fenebrutinib resulteerde in een statistisch significante reductie van het aantal nieuwe Gd+-afwijkingen (69%) en het aantal NET2-afwijkingen (74%). Al na 4 weken behandeling werd een behandeleffect van fenebrutinib gezien. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.
Referentie
Bar-Or A, et al. Cerebrospinal fluid and MRI analyses of fenebrutinib treatment in multiple sclerosis reveal brain penetration and early reduction of new lesion activity: results from the phase II FENopta study. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2023; abstract O187.
Naar boven
