JOURNAL SCAN

Effect van vroege profylactische hypothermie bij patiënten met ernstig traumatisch hersenletsel

SAMENVATTING

Doel van de behandeling van patiënten met ernstig traumatisch hersenletsel is het zoveel mogelijk voorkomen van secundaire schade. Late hypothermie leidde bij deze categorie patiënten niet tot een betere uitkomst.¹ Minder diep en langer koelen, en langzaam opwarmen zijn wel geassocieerd met een betere uitkomst.² Cooper et al. onderzochten in de ‘Prophylactic Hypothermia Trial to Lessen Traumatic Brain Injury – Randomized Clinical Trial’ (POLAR-RCT) of vroege profylactische hypothermie (33–35°C) gedurende langer dan 48 uur, en in combinatie met langzaam opwarmen (< 0,25°C/uur) leidt tot een betere neurologische uitkomst.³
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2019;120(2):78-9)

Klinische en genetische aspecten van de ziekte van Huntington met late aanvangsleeftijd

SAMENVATTING

De ziekte van Huntington (HD) is een neurodegeneratieve aandoening die autosomaal-dominant overerft. Klinisch wordt HD gekenmerkt door bewegingsstoornissen, psychiatrische problematiek en cognitieve problemen. De genetische oorzaak van deze aandoening berust op een verhoogd aantal CAG-repeats in exon 1 van het huntingtine (HTT)-gen. De aanvangsleeftijd ligt doorgaans tussen 30–50 jaar (‘common-onset’ HD). Bij een subgroep van de HD-patiënten begint de ziekte echter op een latere leeftijd (ouder dan 59 jaar, ‘late-onset’ HD).

In deze studie maakten de onderzoekers gebruik van de gegevens van de European Huntington’s Disease Network (EHDN) REGISTRY.^1,2 Nagegaan werd of de klinische symptomen van ‘late-onset’ HD verschillend zijn van het fenotype van ‘common-onset’ HD.³ Van de 6.007 HD-patiënten die beschikbaar waren voor analyse, hadden 687 patiënten (11,4%) een aanvangsleeftijd ouder dan 59 jaar, terwijl er 3.216 patiënten met ‘common-onset’ HD (53,5%) werden geteld. Gang- en evenwichtsstoornissen werden vaker vastgesteld als initiële symptomen bij ‘late-onset’ HD (p<0,001). Motorische en cognitieve symptomen werden gemeten met de motorische subschaal van de Unified Huntington’s Disease Rating Scale en met behulp van een neuropsychologische testbatterij (onder andere verbale ‘fluency’, Stroop-test en Symbol Digit Modality-test). Bij patiënten met ‘late-onset’ HD was de ernst van de motorische en cognitieve symptomen significant meer uitgesproken. De progressie van motorische symptomen was echter trager dan bij patiënten met ‘common-onset’ HD. De ernst van de angst- en depressieve symptomen (gemeten met de Hospital Anxiety and Depression Scale) was niet significant verschillend tussen beide groepen. Bij patiënten met ‘late-onset’ HD werd echter een toegenomen prikkelbaarheid (Snaith’s Irritability Scale) vastgesteld. Op moleculair-genetisch vlak was het gemiddelde aantal CAG-repeats lager bij de ‘late-onset’-dan bij de ‘common-onset’-groep (40,8 ± 1,6 versus 44,4 ± 2,8). CAG-repeatexpansies met gereduceerde penetrantie (36–39 repeats) werden bovendien vaker vastgesteld bij patiënten met ‘late-onset’ HD (13,8% versus 0,02%). Een positieve familieanamnese voor HD kwam voor bij 76,1% van de ‘late-onset’- en bij 94,6% van de ‘common-onset’-patiënten.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2019;120(2):80-1)

Nieuwe behandelingen voor polyneuropathie door hereditaire transthyretine-amyloïdose

(TIJDSCHR NEROL NERUOCHIR 2019;120(1):40-1)

Opbrengst van genetische diagnostiek bij patiënten met onbekende ziekte

SAMENVATTING

Het gebeurt nog regelmatig dat bij patiënten geen specifieke diagnose kan worden gesteld. De auteurs vormden een multidisciplinair team (clinici in nauwe samenwerking met gespecialiseerde laboratoria) en onderzochten wat de opbrengst van deelname in een aanvullend diagnostische traject is. Patiënten konden door een arts worden aangemeld bij het zogenoemde ‘Undiagnosed Disease Network’ (UDN) voor evaluatie. Op basis van de verstrekte informatie werd besloten of een patiënt ook daadwerkelijk zou worden opgeroepen voor evaluatie.

Over een periode van 20 maanden werden 1.519 patiënten aangemeld, maar slechts 601 patiënten (40%) werden ook daadwerkelijk uitgenodigd. Een groot deel van deze patiënten (40%) had een neurologische klacht. Uiteindelijk werd tot nu toe bij 382 patiënten het complete onderzoek afgerond. Bij 132 werd een diagnose gesteld (opbrengst van 35%), bij 15 patiënten (11%) op basis van alleen klinisch onderzoek, bij 98 (74%) op basis van ‘whole exome sequencing’ of ‘whole genome sequencing’.

De auteurs concludeerden dat het oprichten van een netwerk van medisch specialisten in nauwe samenwerking met laboratoriumspecialisten een hoge diagnostische opbrengst heeft bij patiënten zonder diagnose, met name bij mensen met neurologische klachten.
(TIJDSCHR NEUROL NEURCHIR 2018;119(6):233)

Effect van aspirine op het risico op vasculaire gebeurtenissen en kanker op basis van lichaamsgewicht en dosis

SAMENVATTING

Het effect van aspirine in de preventie op lange termijn van cardiovasculaire gebeurtenissen is slechts beperkt. Mogelijk is dit het gevolg van het voorschrijven van eenzelfde dosis aan alle patiënten, wat tot onder- of overdosering kan leiden bij patiënten, afhankelijk van bijvoorbeeld het lichaamsgewicht. In deze studie van Rothwell et al. werd de modificerende rol van lichaamsgewicht bestudeerd op het therapeutische effect van lage (≤ 100 mg) en hoge doses (300–325 mg of ≥ 500 mg) aspirine in gerandomiseerde trials van aspirine in de primaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Deze bevindingen werden vervolgens gevalideerd in klinische studies die de rol van aspirine evalueerden in de secundaire preventie na een beroerte. Eveneens werd het effect van aspirine op de preventie van kanker nagegaan.

In deze analyse includeerden de onderzoekers data van 117.279 individuen uit 10 klinische studies. Het effect van de dosis van 75–100 mg aspirine om cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen, nam duidelijk af met toenemend gewicht, met enkel een voordeel van deze behandeling bij mensen met een gewicht van 50–69 kg, maar niet voor personen die 70 kg of meer wogen. Bovendien was het percentage patiënten dat secundair aan deze cardiovasculaire gebeurtenis te overlijden kwam groter in de groep die meer dan 70 kg woog. Voor hogere doses aspirine (≥ 325 mg) werd de tegenovergestelde interactie met het lichaamsgewicht aangetoond, waarbij er enkel bij patiënten met een hoger gewicht een effect was op het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen. De bevindingen waren vergelijkbaar bij mannen en vrouwen, bij mensen met of zonder diabetes en werden gevalideerd in secundaire preventiestudies. De door aspirine gemedieerde reductie van het risico op het ontwikkelen van colorectale kanker was eveneens gewichtsafhankelijk.

De auteurs concludeerden op basis van deze resultaten dat lage doses aspirine (75–100 mg) alleen effectief waren in het voorkomen van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een gewicht onder de 70 kg. Dit betekent dat er geen voordeel was van deze behandeling bij 80% van de mannen en bijna 50% van alle vrouwen. Daarentegen waren hogere doses aspirine alleen effectief bij patiënten die 70 kg of meer wogen.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):193-4)

Recombinant poliovirus als behandeling van recidief glioblastoom multiforme

SAMENVATTING

Na genetische modificatie kunnen virussen door een veranderd tropisme tumorcellen selectief infecteren met daardoor een selectieve cytotoxische werking, waarna lysis van tumorcellen optreedt. Naast een direct cytotoxisch effect zorgen deze oncolytische virussen ook voor een betere antigeenpresentatie en activering van een immuunrespons. Probleem bij het gebruik van virussen voor deze benadering is dat het virus zelf ook onderhevig is aan de afweer van de patiënt, en dat adequate infectie van tumorcellen door het virus in de praktijk lastig blijkt.

Voor de behandeling van glioblastoom multiforme (GBM) onderzochten Desjardins et al. van Duke University een gemodificeerd poliovirus (PVSRIPO) vanwege tropisme voor CD155 dat hoog tot expressie komt in glioblastoomcellen.¹ Door de ‘internal ribosomal entry site’ (IRES) te modificeren, grijpt het virus niet meer aan op neuronen.² PVSRIPO werd overigens eerder gebruikt in de experimentele behandeling van borst- en prostaatkanker.³

In een fase 1-trial, opgedeeld in een dosisescalatie- en een dosisexpansiedeel, werd van mei 2012 tot mei 2017 de uitkomst na intratumorale infusie van PVSRIPO bij 61 patiënten met een recidief GBM onderzocht.¹ De primaire uitkomstmaat van de studie was het vaststellen van het toxiciteitsprofiel en het bepalen van de juiste dosis voor een fase 2-studie, en tevens een indruk krijgen van de radiologische respons en overleving. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met een recidief, pathologisch bevestigd, supratentorieel GBM met een maximale doorsnede van 1–5,5 cm. De controlegroep bestond uit voorheen behandelde patiënten met een recidief GBM die voor PVSRIPO in aanmerking hadden kunnen komen. Om immuniteit tegen poliovirus te garanderen, en om verspreiding van het virus buiten de tumor zo veel mogelijk te voorkomen, kregen patiënten in de studiegroep poliovaccinatie voor infusie van PVSRIPO. Patiënten in de studiegroep ondergingen een stereotactisch biopt, zonder aanvullende resectie, waarna een katheter in de tumor werd aangebracht. Hierdoor werd gedurende 6,5 uur PVSRIPO in een oplossing van 3,25 ml toegediend. Door toediening direct in de tumor via ‘convection-enhanced delivery’ (CED) kan de bloed-hersenbarrière worden omzeild, en wordt lokaal een hoge dosis bereikt, met minimale systemische toxiciteit.

In het dosisescalatiedeel werden ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) gezien bij 5 van 9 patiënten (56%), en in de dosisexpansiefase bij 10 van 52 patiënten (19%). Twee patiënten overleden gedurende de studie: één na een insult en één na een intracraniële bloeding bij gebruik van anticoagulantia. De meeste bijwerkingen werden toegekend aan peritumorale inflammatie gerelateerd aan de locatie van de geïnfundeerde tumor. Bijwerkingen werden behandeld met glucocorticoïden en bevacizumab. Uiteindelijk werd een dosisniveau -1, 5,0×10⁷ ‘tissue culture infectious dose’ (TCID₅₀) als geschikt voor een fase 2-studie bevonden, mede omdat het corticosteroïdgebruik bij deze dosis lager was.

Opvallend is dat er na 24 maanden follow-up stabilisatie van mortaliteit optrad in de PVSRIPO-groep; deze was 21% na 24 maanden, en dit bleef zo tot 36 maanden follow-up. In de controlegroep was de overleving 14% na 24 maanden en 4% na 36 maanden. Voor het verschil in overleving werd geen voorspeller gevonden. Drie patiënten waren langer dan 57 maanden na PVSRIPO-infusie nog in leven.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):191-2)

De toepassing van de gereviseerde 2017 McDonald-criteria; Aanwijzingen voor de praktijk

SAMENVATTING

Allereerst wordt het meetellen van symptomatische laesies in het totale aantal demyeliniserende laesies besproken.^a Met deze herziening kan nu een diagnose van primair progressieve multiple sclerose worden gesteld met een enkele symptomatische, infratentoriale, periventriculaire, corticale of juxtacorticale laesie, waarbij er sprake moet zijn van ten minste 1 jaar ziekteprogressie en oligoklonale banden in de liquor. Dit geeft echter problemen bij progressieve solitaire sclerose. Bij dit zeldzame ziektebeeld ontwikkelen patiënten progressieve motorische stoornissen die zijn toe te schrijven aan een enkele demyeliniserende laesie in het centrale zenuwstelsel die gelegen is in de tractus corticospinalis van myelum, hersenstam of subcorticale witte stof. Indien de nieuwe criteria worden toegepast op de grootste studie van patiënten met progressieve solitaire sclerose (n = 30)², zouden nu acht (27%) van deze patiënten voldoen aan de criteria voor primaire progressieve multiple sclerose (progressie gedurende 1 jaar na een enkele hersenlaesie typisch voor multiple sclerose en oligoklonale banden). Hierdoor zouden zij in aanmerking kunnen komen voor medicijnen die zijn goedgekeurd voor primaire progressieve multiple sclerose. Rommer en Zettl^b beschrijven dat de diagnose MS met de nieuwe criteria inderdaad sneller gesteld kan worden, maar zijn bang dat er vaker fout-positieve diagnoses gesteld zullen worden. Histopathologisch onderzoek heeft aangetoond dat MS een inflammatoire ziekte is. Om de klinische diagnose te stellen is nu echter geen bewijs van inflammatie vereist. Intrathecale synthese van IgG of de aanwezigheid van oligoklonale banden zijn de belangrijkste indicatoren voor inflammatie. Ook met de nieuwe criteria is het mogelijk om de diagnose MS te stellen zonder dat er liquoronderzoek gedaan wordt en er dus bewijs voor inflammatie geleverd is. Ze halen hierbij de studie van Solomon et al. aan, die toont dat er frequent verkeerde diagnoses gesteld worden en dat de meest voorkomende misdiagnose voor MS migraine is.³ Hoewel de liquor werd geanalyseerd bij 74 van de 110 patiënten met een verkeerde diagnose, vertoonden maar weinig patiënten bevindingen in de liquor die wezen op ontstekingsprocessen. De afwezigheid van intrathecale IgG-synthese of oligoklonale banden zijn rode vlaggen in het diagnostische proces die vragen om een nieuwe evaluatie.

Liquor heeft wel meer belang gekregen in de herziene criteria, maar volgens Rommer et al. niet voldoende.^b Zij pleiten ervoor dat liquoronderzoek deel zou moeten uitmaken van de diagnostisch criteria om zo inflammatie aan te tonen en alternatieve diagnoses uit te sluiten. Dit kan leiden tot een toegenomen diagnostische nauwkeurigheid en patiëntveiligheid in tijden van nieuwe en potentieel gevaarlijke behandelingsopties.^b

In de nieuwe McDonald-criteria staat beschreven dat, indien er sprake is van dissociatie in plaats bij patiënten die verdacht worden van MS, er aan de voorwaarden voor dissociatie in tijd voldaan wordt indien er liquorspecifieke oligoklonale banden worden aangetoond. Etemadifar et al. benadrukten echter dat de aanwezigheid van oligoklonale banden niet specifiek is voor MS en ook voorkomt bij andere neurologische en inflammatoire ziekten zoals de ziekte van Lyme, hiv-encefalitis, paraneoplastische syndromen en lymfoom.^c In liquor- en serummonsters van 1.114 patiënten werden oligoklonale banden het frequentst gevonden bij patiënten met MS (100% van 58 patiënten), maar ook bij 19 (18%) van 107 patiënten met paresthesie, 20 (11%) van 186 patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen, 6 (13%) van 45 patiënten met polyneuropathie en 5 (8%) van 59 patiënten met duizeligheid.⁴ In een onderzoek met liquor- en serummonsters van 75 patiënten waren oligoklonale banden aanwezig in de liquor van 22 (51%) van 43 patiënten met sarcoïdose, 5 (25%) van 20 patiënten met systemische lupus erythematosus en 1 (8%) van 12 patiënten met de ziekte van Behcet.⁵ Een ander onderzoek onthulde de aanwezigheid van oligoklonale banden bij 18 (33%) van 55 patiënten met antilichaamgeassocieerde limbische encefalitis en 7 (50%) van 14 patiënten met anti-NMDA-receptorencefalitis. De specificiteit voor oligoklonale banden in antilichaamgeassocieerde limbische encefalitis en anti-NMDA-receptorencefalitis werd berekend op 96% en oligoklonale banden kwamen 9 keer eerder voor bij deze patiënten dan in de controlegroep.⁶

Zij concluderen dat er uiterste voorzichtigheid moet worden betracht wanneer de oligoklonale banden worden gebruikt als bewijs voor een diagnose van MS, aangezien deze dus niet specifiek zijn voor het ziektebeeld, maar bij tal van neurologische aandoeningen kunnen voorkomen.

Tot slot wordt benadrukt door Petzold dat de praktische implicaties van de aanbeveling betreffende de liquor afhankelijk is van de analytische nauwkeurigheid van de test voor oligoklonale banden en de klinische interpretatie van de test.^d Feitelijk vertegenwoordigt alleen de aanwezigheid van twee of meer banden in de liquor en de afwezigheid van banden in het serum, een positief testresultaat. De patronen van banden die in het laboratorium worden gezien, kunnen echter een uitdaging zijn om te interpreteren.⁷ In het Verenigd Koninkrijk vindt nationale kwaliteitsbeoordeling plaats van het opsporen van oligoklonale banden in referentiemonsters van mensen met MS en andere inflammatoire en niet-inflammatoire neurologische stoornissen. Hierbij is de sensitiviteit 92,8% (95% BI 88,6–95,5; 8.205 tests) en specificiteit 94,1% (90,9–96,2).^d

Radiologische disseminatie in plaats levert de belangrijkste bijdrage aan de diagnostische specificiteit bij MS, maar oligoklonale banden kunnen bij ten minste 30 ziekten worden gevonden. Daarom daalt de klinisch-diagnostische specificiteit van oligoklonale banden voor MS van 94% (11.136 patiënten) in vergelijking met gezonde personen en patiënten met niet-inflammatoire neurologische aandoeningen tot 61% (2.331 patiënten) in vergelijking met patiënten met ontstekingsziekten.⁷

Concluderend versterken de nieuwe criteria de verantwoordelijkheid van neurologen om ‘state-of-the-art’ liquor-analyses aan te vragen en hun laboratoria aan te moedigen om deel te nemen aan hoge analytische normen.⁷
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHIR 2018;119(4):146-8)