dr. D.P. Noske

Recombinant poliovirus als behandeling van recidief glioblastoom multiforme

SAMENVATTING

Na genetische modificatie kunnen virussen door een veranderd tropisme tumorcellen selectief infecteren met daardoor een selectieve cytotoxische werking, waarna lysis van tumorcellen optreedt. Naast een direct cytotoxisch effect zorgen deze oncolytische virussen ook voor een betere antigeenpresentatie en activering van een immuunrespons. Probleem bij het gebruik van virussen voor deze benadering is dat het virus zelf ook onderhevig is aan de afweer van de patiënt, en dat adequate infectie van tumorcellen door het virus in de praktijk lastig blijkt.

Voor de behandeling van glioblastoom multiforme (GBM) onderzochten Desjardins et al. van Duke University een gemodificeerd poliovirus (PVSRIPO) vanwege tropisme voor CD155 dat hoog tot expressie komt in glioblastoomcellen.¹ Door de ‘internal ribosomal entry site’ (IRES) te modificeren, grijpt het virus niet meer aan op neuronen.² PVSRIPO werd overigens eerder gebruikt in de experimentele behandeling van borst- en prostaatkanker.³

In een fase 1-trial, opgedeeld in een dosisescalatie- en een dosisexpansiedeel, werd van mei 2012 tot mei 2017 de uitkomst na intratumorale infusie van PVSRIPO bij 61 patiënten met een recidief GBM onderzocht.¹ De primaire uitkomstmaat van de studie was het vaststellen van het toxiciteitsprofiel en het bepalen van de juiste dosis voor een fase 2-studie, en tevens een indruk krijgen van de radiologische respons en overleving. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met een recidief, pathologisch bevestigd, supratentorieel GBM met een maximale doorsnede van 1–5,5 cm. De controlegroep bestond uit voorheen behandelde patiënten met een recidief GBM die voor PVSRIPO in aanmerking hadden kunnen komen. Om immuniteit tegen poliovirus te garanderen, en om verspreiding van het virus buiten de tumor zo veel mogelijk te voorkomen, kregen patiënten in de studiegroep poliovaccinatie voor infusie van PVSRIPO. Patiënten in de studiegroep ondergingen een stereotactisch biopt, zonder aanvullende resectie, waarna een katheter in de tumor werd aangebracht. Hierdoor werd gedurende 6,5 uur PVSRIPO in een oplossing van 3,25 ml toegediend. Door toediening direct in de tumor via ‘convection-enhanced delivery’ (CED) kan de bloed-hersenbarrière worden omzeild, en wordt lokaal een hoge dosis bereikt, met minimale systemische toxiciteit.

In het dosisescalatiedeel werden ernstige bijwerkingen (graad 3 of hoger) gezien bij 5 van 9 patiënten (56%), en in de dosisexpansiefase bij 10 van 52 patiënten (19%). Twee patiënten overleden gedurende de studie: één na een insult en één na een intracraniële bloeding bij gebruik van anticoagulantia. De meeste bijwerkingen werden toegekend aan peritumorale inflammatie gerelateerd aan de locatie van de geïnfundeerde tumor. Bijwerkingen werden behandeld met glucocorticoïden en bevacizumab. Uiteindelijk werd een dosisniveau -1, 5,0×10⁷ ‘tissue culture infectious dose’ (TCID₅₀) als geschikt voor een fase 2-studie bevonden, mede omdat het corticosteroïdgebruik bij deze dosis lager was.

Opvallend is dat er na 24 maanden follow-up stabilisatie van mortaliteit optrad in de PVSRIPO-groep; deze was 21% na 24 maanden, en dit bleef zo tot 36 maanden follow-up. In de controlegroep was de overleving 14% na 24 maanden en 4% na 36 maanden. Voor het verschil in overleving werd geen voorspeller gevonden. Drie patiënten waren langer dan 57 maanden na PVSRIPO-infusie nog in leven.
(TIJDSCHR NEUROL NEUROCHR 2018;119(5):191-2)

Lees verder