Een behandeling met tolebrutinib geeft versus teriflunomide bij patiënten met ‘relapsing-remitting’ multiple sclerose geen statistisch significant verschil in het jaarlijkse relapspercentage, maar wel een afname in het risico op bevestigde ziekteprogressie van 29%. Dit blijkt uit de eerste resultaten van de GEMINI 1- en GEMINI 2-studies, die Jiwon Oh (St. Michael’s Hospital, University of Toronto, Canada) tijdens ECTRIMS 2024 presenteerde. Robert Fox (Mellen Center for Multiple Sclerosis, Cleveland Clinic, Verenigde Staten) presenteerde de eerste resultaten van de HERCULES-studie naar tolebrutinib versus placebo bij patiënten met ‘non-relapsing’ secundair progressieve MS. Deze lieten een afname in het risico op bevestigde ziekteprogressie van 31% zien.
De toenemende invaliditeit bij MS lijkt het gevolg te zijn van een chronische, laaggradige neuro-inflammatie. De Bruton-tyrosinekinaseremmer tolebrutinib moduleert deze aanhoudende immuunactivatie van het centrale zenuwstelsel en wordt in een uitgebreid klinisch onderzoeksprogramma onderzocht voor de behandeling van MS. Tijdens ECTRIMS 2024 werden de eerste resultaten van verschillende fase III-studies naar dit middel onderzocht: de multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde GEMINI 1- en GEMINI 2-studie bij patiënten met ‘relapsing-remitting’ multiple sclerose (RRMS) en de multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde HERCULES-studie bij patiënten met ‘non-relapsing’ secundair progressieve MS (nrSPMS).
In de GEMINI 1-studie (n=974) en GEMINI 2-studie (n=899) werden RRMS-patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen tolebrutinib (60 mg/dag) of teriflunomide (14 mg/dag). De primaire uitkomstmaat was het jaarlijkse relapspercentage (‘annualised relapse rate’, ARR). Dit betrof een gepoolde analyse van beide studies.
De ARR was 0,12 in zowel de tolebrutinibgroep als de teriflunomidegroep dus niet statistisch significant verschillend tussen beide groepen (‘rate ratio’ [95%-BI]: 1,03 [0,84-1,25]; p=0,80). Ondanks de vergelijkbare ARR, rapporteerden de onderzoekers wel een verschil in progressie van invaliditeit, een secundaire – eveneens gepoolde – uitkomstmaat. In totaal was er bij 13,2% van de patiënten in de teriflunomidegroep en bij 9,9% van de patiënten in de tolebrutinibgroep sprake van een bevestigde verslechtering van de invaliditeit (‘confirmed disability worsening’, CDW) na 6 maanden. Dit kwam neer op een afname van het risico op CDW na 6 maanden van 29% (p=0,023). Numeriek waren er meer patiënten die een bevestigde verbetering van de invaliditeit (‘confirmed disability improvement’, CDI) na 6 maanden lieten zien. De gepoolde CDI na 6 maanden was 12,0% in teriflunomidegroep en 13,8% in de tolebrutinibgroep (p=0,17). Interessant genoeg hadden in zowel GEMINI 1 als GEMINI 2 patiënten die behandeld werden met tolebrutinib vaker nieuwe gadolinium-positieve laesies dan patiënten die behandeld werden met teriflunomide (p<0,0001) en het percentage nieuwe of groter wordende T2-laesies was in beide studies ongeveer vergelijkbaar tussen beide behandelgroepen. In GEMINI 1 werd minder hersenatrofie gezien in de tolebrutinibgroep dan in de teriflunomidegroep (p=0,0002), maar in GEMINI 2 werd geen verschil gezien tussen beide behandelgroepen wat betreft deze secundaire uitkomstmaat (p=0,43).
In de HERCULES-studie werden 1.131 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen tolebrutinib (60 mg) of placebo. De patiënten hadden bevestigde progressie in de 12 maanden voorafgaand aan screening voor de studie, maar geen klinische relapsen in de 24 maanden voorafgaand aan screening. De primaire uitkomstmaat was bevestigde progressie van invaliditeit (‘confirmed disability progression’, CDP) na 6 maanden. De mediane tijd tot de laatste klinische relaps was meer dan 7 jaar in beide groepen.
Het percentage patiënten met CDP na 6 maanden was statistisch significant lager in de tolebrutinibgroep (26,9%) dan in de placebogroep (37,2%). De onderzoekers rapporteerden een afname in het risico op CDP na 6 maanden van 31% (HR [95%-BI]: 0,69 [0,55-0,88]; p=0,0026). Een groter deel van de patiënten die behandeld waren met tolebrutinib had CDI na 6 maanden (een van de secundaire uitkomstmaten) versus placebo (10,0 vs. 5,0%; HR [95%-BI]: 1,88 [1,10-3,21]; p=0,021). Daarnaast gaf de BTK-remmer een statistisch significante afname van het jaarlijkse percentage nieuwe of groter wordende T2-laesies. Ondanks het voordeel in CDP, werd er geen verschil gezien in het verlies van hersenvolume tussen beide behandelgroepen.
In GEMINI 1 en 2 trad bij ongeveer 85% van de patiënten in beide behandelgroepen gedurende de behandeling een ongewenst voorval op. De meest voorkomende ongewenste voorvallen van tolebrutinib waren: COVID19 (24,1%), nasofaryngitis (12,8%) en hoofdpijn (12,5%). In de HERCULES-studie werd eveneens vaker een nasofaryngitis gerapporteerd in de tolebrutinibgroep 9,3 vs. 6,9%, en wat meer hypertensie (5,1 vs. 2,9%).
Een verhoging van de leverenzymwaarden is een bijwerking die frequent gemonitord wordt bij patiënten die worden behandeld met tolebrutinib. Een verhoging van >3 keer de bovengrens van de referentiewaarden trad op bij 5,6% van de patiënten die behandeld werden met tolebrutinib in de GEMINI-studies en bij 4,1% in de HERCULES-studie. Bij 0,5% van de patiënten in beide studies was sprake van een verhoging van >20 keer de bovengrens van de referentiewaarden. Al deze gevallen traden op gedurende de eerste 90 dagen van de behandeling en verdwenen zonder restklachten.
De data van GEMINI 1, GEMINI 2 en HERCULES wijzen erop dat tolebrutinib zorgt voor een lager risico op ziekteprogressie, wat voornamelijk gedreven lijkt te worden door een effect op de chronische, laaggradige neuro-inflammatie.
Referenties
1. Oh J, Arnold DL, Cree BAC, et al. Efficacy and safety of tolebrutinib versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: results from the phase 3 GEMINI 1 and 2 trials. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2024; abstract 4026/O135.
2. Fox RJ, Bar-Or A, Traboulsee A, et al. Efficacy and safety of tolebrutinib versus placebo in non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis: results from the phase 3 HERCULES trial. Gepresenteerd tijdens ECTRIMS 2024; abstract 4027/O136.
Tekst: Bianca Hagenaars
Naar boven
