De ziekte van Huntington is een zeldzame, progressieve aandoening die momenteel alleen symptomatisch te behandelen is. Daarom bestaat er een grote behoefte aan nieuwe behandelmogelijkheden waarmee ziekteprogressie en de achteruitgang van het functioneren en cognitieve en motorische functies kan worden vertraagd. In de fase III-studie PROOF-HD werden de effectiviteit en veiligheid onderzocht van pridopidine bij patiënten met een vroeg stadium van de ziekte van Huntington. Een analyse van deze studie met patiënten die geen antidopaminerge geneesmiddelen gebruikten, werd tijdens EAN 2024 gepresenteerd door dr. Michal Geva (Prilenia Therapeutics, Naarden, Nederland).
De ziekte van Huntington is een zeldzame erfelijke neurologische aandoening, die wordt gekenmerkt door disfunctie en degeneratie van specifieke hersenstructuren. Dit leidt tot geleidelijke neuropsychiatrische, neurocognitieve en motorische achteruitgang. Deze patiënten vertonen een voorspelbare, longitudinale verslechtering van de klinische ziekteprogressie, hun algemeen functioneren en cognitieve en motorische functies. Er zijn nog geen behandelingen waarbij aanhoudend voordeel ten aanzien van deze klinische parameters is aangetoond. Met pridopidine, een agonist van de sigma-1-receptor, is er bij patiënten met de ziekte van Huntington een langdurige werkzaamheid en een gunstig bijwerkingenprofiel aangetoond ten aanzien van een aantal klinische parameters voor ziekteprogressie.
In de dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-studie PROOF-HD werden patiënten met de ziekte van Huntington en een totale functionele capaciteit (TFC)-score van ≥7 (bereik 0-13) gerandomiseerd (1:1) tussen een behandeling met pridopidine (2 dd 45 mg) of placebo gedurende 78 maanden. In deze periode konden patiënten hun standaardzorg blijven ontvangen. Hierna volgde een ‘open-label’-extensieperiode.
De primaire uitkomstmaat was de verandering (in ‘least squares mean’, LSM) van de TFC na 65 weken behandeling ten opzichte van de baseline. De belangrijkste secundaire uitkomstmaat was het verschil in de scores op de ‘composite Unified Huntington Disease Rating Scale’ (cUHDRS) na 65 weken behandeling ten opzichte van de baseline. De cUHDRS is een samengestelde maat voor functionele capaciteit en cognitieve en motorische functies. Deze bestaat uit de volgende vier subschalen: 1) de TFC; 2), de ‘stroop word reading test’ (SWRT); 3) de ‘extreme symbol digit modality test’ (SDMT); en 4) de ‘total motor score’ (TMS). Op grond van consensus werd bepaald dat de klinische werkzaamheid van een behandeling wordt bepaald door een vertraging van de klinische achteruitgang volgens de cUHDRS met 20-30% per jaar. Dit komt neer op circa 0,2-0,3 punten per jaar volgens de cUHDRS.
Andere secundaire uitkomstmaten waren de SWRT, de ‘Quantitative-Motor’ (Q-motor)-beoordeling door middel van vingertikken en de aan de ziekte van Huntington gerelateerde kwaliteit van leven (HD-QoL). In deze vooraf gespecificeerde analyse werden geen patiënten meegenomen die antidopaminerge geneesmiddelen gebruikten.
In totaal zijn in de PROOF-HD-studie 499 patiënten met de ziekte van Huntington gerandomiseerd tussen pridopidine of placebo (circa 250 patiënten per behandelgroep). De primaire en eindpunten werden niet bij alle patiënten gehaald. In deze analyse zonder patiënten die antidopaminerge geneesmiddelen gebruikten, werden 79 patiënten in de pridopidinegroep en 99 patiënten in de placebogroep meegenomen.
Ten aanzien van de primaire uitkomstmaat (verandering in TFC na 65 weken ten opzichte van placebo) werd geen statistisch significant verschil vastgesteld. In combinatie met de overige subschalen leidde dit tot een betere cUHDRS in de pridopidinegroep vergeleken met placebo. In de pridopidinegroep trad een betere cUHDRS op ten opzichte van de baseline vanaf week 26 tot en met week 52, waarna sprake was van een vertraagde achteruitgang ten opzichte van de placebogroep. De verbetering van de cUHDRS in de pridopidinegroep ten opzichte van de placebogroep trad op vanaf week 26 en deze hield aan tot aan het eind van de 78 weken durende behandeling (0-26 weken [Δ 0,46; p=0,006], 0-39 weken [Δ 0,60; p=0,003], 0-52 weken [Δ 0,43; p=0,04], 0-65 weken [Δ 0,26; p=0,25], 0-78 weken [Δ 0,50; p=0,08]).
Ook de SWRT verbeterde in de pridopidinegroep ten opzichte van de baseline vanaf week 26 en kwam tot aan het eind van de 78 weken durende behandeling niet uit onder het niveau van de baseline (0-26 weken [Δ 3,32; p=0,03], 0-39 weken [Δ 4,14; p=0,02], 0-52 weken [Δ 4,22; p=0,02], 0-65 weken [Δ 1,10; p=0,59], 0-78 weken [Δ 2,82; p=0,2]). De Q-motor-beoordeling met vingertikken vertoonde in de pridopidinegroep ten opzichte van de basline een verbetering vanaf week 26 die aanhield tot aan het eind van de 78 weken durende behandeling (0-26 weken [Δ -31,96 msec; p=0,00008], 0-52 weken [Δ -22,84 msec; p=0,04], 0-65 weken [Δ -23,83 msec; p=0,03], 0-78 weken [Δ -34,23 msec; p=0,005]). Ook de kwaliteit van leven (HD-QoL) bleef behouden tot en met week 78 van de behandeling.
In de fase III-studie (PROOf-HD) werd in een vooraf gespecificeerde analyse van patiënten met de ziekte van Huntington die geen antidopaminerge geneesmiddelen gebruikten, een gunstig effect gevonden van de behandeling met pridopidine ten opzichte van placebo ten aanzien van meerdere klinische uitkomstmaten die voor patiënten en hun families het meeste ertoe doen, waaronder algemeen functioneren, ziekteprogressie, cognitieve en motorische functie en kwaliteit van leven. Tegenover een voorspelbare verslechtering in de placebogroep, werden in de pridopidinegroep verbeteringen gevonden ten opzichte van de baseline (in cUHDRS, SWRT, Q-motor) gedurende ten minste 1 jaar. Daarbij was de werkzaamheid van pridopidine ten aanzien van alle uitkomstmaten superieur aan placebo en hielden de voordelen tot 78 weken aan. Het cUHDRS-voordeel werd gezien in alle subschalen (TFC, TMS, SDMT en SWRT) en op alle meetmomenten. De waargenomen voordelen op diverse meetmomenten hielden verband met klinisch betekenisvolle verbeteringen in de kwaliteit van leven.
Geva M, et al. The phase 3 PROOF- HD trial demonstrates efficacy in Huntington disease participants without antidopaminergic medications. Gepresenteerd tijdens EAN 2024, abstract EPR-080.
Naar boven