Lecanemab is een monoklonaal antilichaam dat zich richt op oplosbare aggregaten van bèta-amyloïd. Eerder werd in de fase III-studie CLARITY AD bij mensen met een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer een robuuste afname van amyloïdfibrillen in de hersenen gezien en een vertraging van de klinische achteruitgang na behandeling met lecanemab. Tijdens AACI 2023 werden de uitkomsten van een analyse van de biomarkerresultaten van CLARITY AD gepresenteerd.1
Het gehumaniseerde immunoglobuline G1 (IgG1) antilichaam lecanemab bindt aan bèta-amyloïd-aggregaten (protofibrillen). Het heeft een duizendmaal hogere selectiviteit voor protofibrillen in vergelijking met bèta-amyloïd (Aß)-monomeren en een tienmaal hogere bindingsaffiniteit voor Aß-protofibrillen ten opzichte van fibrillen. Het werkingsmechanisme van lecanemab berust zich op de binding van het antilichaam aan zijn target, wat de klaring van protofibrillen en plaques door de microglia initieert. Op 6 juli 2023 werd lecanemab goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van alzheimer in de Verenigde Staten.2
CLARITY AD was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie waarin patiënten met vroege alzheimer, met een milde cognitieve beperking of milde dementie, werden gerandomiseerd tussen 10 mg/kg lecanemab of placebo gedurende 18 maanden. De primaire uitkomstmaat van de studie was de klinische dementiescore (‘Clinical Dementia Rating Scale’, CDR) na 18 maanden. Daarnaast werd een breed scala aan plasma-, hersenvocht- en beeldvormingsbiomarkers van amyloïd, tau, neurodegeneratie en gliose beoordeeld.
In totaal werden 1.795 patiënten met vroege alzheimer geïncludeerd in de studie. Alle primaire en de belangrijkste secundaire klinische uitkomstmaten werden behaald met lecanemab (p<0,001). De resultaten waren consistent over de verschillende uitkomstmaten voor cognitie en functioneren (27-37% vertraging van ziekteprogressie) en bij verschillende subgroepen (onafhankelijk van ras, etniciteit en comorbiditeiten). Patiënten die behandeld werden met lecanemab bereikten minder snel een gevorderd ziektestadium (HR: 0,69). Tevens waren de afname in de kwaliteit van leven en de toename in zorglast voor de mantelzorgers vertraagd bij patiënten in de lecanemabgroep ten opzichte van de placebogroep (23-56% vertraging). Bijwerkingen die bij de lecanemab-behandeling werden gezien waren onder meer infusiegerelateerde reacties (26,4%), amyloïdgerelateerde imaging-abnormaliteiten (ARIA-E; 12,6% in totaal; 2,8% symptomatisch) en intracerebrale bloedingen (0,6%).
Het gunstige effect van lecanemab kon ook worden geobserveerd aan de hand van de verschillende biomarkers. Met behulp van PET-scans werd gezien dat na 18 maanden 16% van de placebogroep en 68% van de lecanemabgroep amyloïd-negatief was (p<0,0001). In het hersenvocht werd na 18 maanden een verbetering gevonden van Aß1-42-waardes bij mensen die lecanemab ontvingen (p<0,0001). In het plasma werden eveneens statistisch significante verbeteringen gevonden in de Aß42/40-waardes. Biomarkers van tau toonden een statistisch significante verbetering in p-tau181-waardes in het hersenvocht en plasma na lecanemab-behandeling. Daarnaast werd met behulp van tau-PET-beeldvorming een vertraging van tau-accumulatie met lecanemab ten opzichte van placebo geobserveerd in de mediale temporale regio’s .
Aan de hand van de biomarkers van neurodegeneratie en gliose werd een statistisch significante verbetering gevonden in T-tau in het hersenvocht, neurogranine in het hersenvocht en GFAP in het plasma. Er waren geen significante verschillen in het neurofilamentlichteketenniveau in het hersenvocht of plasma tussen de lecanemab-arm en de placebo-arm. Volumetrische MRI-resultaten waren inconsistent, met minder hippocampale atrofie bij lecanemab, maar wel een groter corticaal volumeverlies ten opzichte van placebo.
In de placebogecontroleerde fase III-studie CLARITY AD werden patiënten met vroege alzheimer behandeld met lecanemab of placebo gedurende een periode van 18 maanden. In de huidige analyse werd ingezoomd op de uitkomsten van de biomarkermetingen binnen deze studie. De behandeling met lecanemab resulteerde in een significante reductie van amyloïdplaques en een vertraging van de klinische achteruitgang. Verbeteringen in biomarkers voor amyloïd, tau, neurodegeneratie en gliose bieden een biologische basis voor de behandelingseffecten die consistent zijn met de ziektemodificatie. Vervolgstudies moeten uitwijzen hoe de verschillende biomarkermetingen gestandaardiseerd kunnen worden voor bredere klinische toepassing.
Referenties
Naar boven
