Depositie van β-amyloïd is een belangrijk pathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer en een van de voornaamste doelwitten voor geneesmiddelenonderzoek op het gebied van deze neurocognitieve aandoening.1 Eerder werden in een fase II-studie (TRAILBLAZER-ALZ) veelbelovende resultaten behaald met donanemab bij mensen met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer.2 Om deze bevindingen te bevestigen en uit te breiden is de TRAILBLAZER-ALZ 2-studie opgezet. De resultaten van deze gerandomiseerde fase III-studie werden gepresenteerd tijdens AAIC 2023 en zijn onlangs gepubliceerd in JAMA.3,4
Donanemab (N3pG) is een gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam gericht tegen een niet-oplosbare, gemodificeerde, N-terminaal getrunceerde vorm van β-amyloïd die alleen aanwezig is in amyloïdplaques in de hersenen.3 Donanemab bindt aan deze vorm van β-amyloïd en helpt bij het verwijderen van amyloïdplaques via fagocytose door microgliacellen.5 In de TRAILBLAZER-ALZ 2-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van donanemab vergeleken met die van placebo bij mensen met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer.
TRAILBLAZER-ALZ 2 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie die in de periode juni 2020-november 2021 is uitgevoerd in 277 ziekenhuizen en medische onderzoekscentra in 8 landen (Australië, Canada, Japan, Nederland, Polen, Tsjechië, VK en VS).6 Mensen van 60-85 jaar met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer (lichte cognitieve stoornis of lichte dementie) en pathologische depositie van amyloïd en tau in de hersenen werden 1:1 gerandomiseerd tussen intraveneuze behandeling met donanemab (700 mg bij de eerste 3 giften en 1.400 mg daarna) of placebo elke 4 weken gedurende maximaal 72 weken.1,7 Deelnemers in de donanemabgroep werden zonder dat zij dit wisten (‘geblindeerd’) overgezet op placebo als zij voldeden aan de criteria voor voltooiing van de behandeling.2 Op basis van de ‘standardised uptake value ratio’ (SUVr) bij tau-PET-onderzoek werden deelnemers onderverdeeld in een populatie met een lage of gemiddelde mate van taupathologie (1,10< SUVr ≤1,46) of een hoge mate van taupathologie (SUVr >1,46). Mensen met geen of een zeer lage mate van taupathologie kwamen niet in aanmerking voor deelname.
Er waren 24 uitkomstmaten waarvan de resultaten werden gecorrigeerd voor multipliciteit. De primaire uitkomstmaat was een verandering in de ‘integraded Alzheimer Disease Rating Scale(iADRS)’-score na 76 weken ten opzichte van het begin van de studie. De iADRS is een geïntegreerde beoordeling van cognitie en dagelijks functioneren, bestaande uit items van de ‘Alzheimer Disease Assessment Scale’ (ADAS-Cog13) en de ‘Alzheimer Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living’ (ADCS-iADL), waarmee de ernst van de ziekte van Alzheimer over het gehele continuüm van de aandoening wordt uitgedrukt in één totaalscore. De score kan variëren van 0-144, waarbij een lagere score wijst op een ernstigere stoornis. Een verschil in iADRS-score van 5 punten (voor mensen met een lichte cognitieve stoornis) of 9 punten (voor mensen met lichte dementie) werd als klinisch relevant beschouwd. Vooraf gespecificeerde secundaire klinische uitkomstmaten waren onder andere een verandering in de ‘Clinicial Dementia Rating Scale’(CDR-SB)-score, de ADAS-Cog13-score, de ADCS-iADL-score en de ‘Mini-Mental State Examination’-score na 76 weken ten opzichte van het begin van de studie. Vooraf gespecificeerde secundaire biologische uitkomstmaten worden hier buiten beschouwing gelaten.8 Verschillen werden uitgedrukt in ‘least-squares mean’ (LSM) en gemeten in de populatie met een lage of gemiddelde mate van taupathologie en in de gehele studiepopulatie. Daarnaast werd de veiligheid van de behandelingen onderzocht.
In totaal werden 1.736 mensen gerandomiseerd (gemiddelde leeftijd: 73,0 jaar; 57,4% vrouw), van wie 860 mensen werden behandeld met donanemab en 876 mensen placebo kregen.6 De populatie met een lage of gemiddelde mate van taupathologie bestond uit 1.182 deelnemers (68,1%), terwijl bij 552 mensen (31,8%) een hoge mate van taupathologie werd gevonden. De studie werd voltooid door 1.320 (76,2%) van de 1.736 gerandomiseerde deelnemers.
Bij 23 van de 24 voor multipliciteit gecorrigeerde uitkomstmaten werd een statistisch significant verschil gevonden ten faveure van donanemab. Zo was in de populatie met een lage of gemiddelde mate van taupathologie de LSM-verandering in iADRS-score na 76 weken -6,02 (95%-BI: -7,01 tot -5,03) in de donanemabgroep en -9,27 (95%-BI: -10,23 tot -8,31) in de placebogroep (verschil [95%-BI]: 3,25 [1,88-4,62]; p<0,001). Dit verschil kwam overeen met het resultaat uit de TRAILBLAZER-ALZ-studie (verschil [95%-BI]: 3,20 [0,12-6,27]; p=0,04).2,9 In de gehele studiepopulatie was de LSM-verandering in iADRS-score na 76 weken -10,2 (95%-BI: -11,22 tot -9,16) in de donanemabgroep en -13,1 (95%-BI: -14,10 tot -12,13) in de placebogroep (verschil [95%-BI]: 2,92 [1,51-4,33]; p<0,001). De LSM-verandering in CDR-SB-score na 76 weken was 1,20 (95%-BI: 1,00-1,41) in de donanemabgroep en 1,88 (95%-BI: 1,68-2,08) in de placebogroep (verschil [95%-BI]: 0,67 [-0,95 tot -0,40]; p<0,001) van de populatie met een lage of gemiddelde taupathologie. In de gehele studie studiepopulatie was de LSM-verandering in CDR-SB-score na 76 weken 1,72 (95%-BI: 1,53-1,91) in de donanemabgroep en 2,42 (95%-BI: 2,24-2,60) in de placebogroep (verschil [95%-BI]: -0,70 [-0,95 tot -0,45]; p<0,001).9 In de populatie met een lage of gemiddelde mate van taupathologie vertraagde behandeling met donanemab de klinische progressie met 4,36 maanden (95%-BI: 1,87-6,85) voor iADRS en met 7,53 maanden (95%-BI: 5,69-9,36) voor CDR-SB.10 In de gehele studiepopulatie kon dankzij behandeling met donanemab de klinische progressie worden vertraagd met respectievelijk 2,47 (95%-BI: 1,12-3,82) en 5,44 (95%-BI: 3,90-6,98) maanden. Overige resultaten voor secundaire uitkomstmaten zijn terug te vinden in het originele artikel in JAMA.4
De amyloïd-gerelateerde afwijkingen oedeem of effusie werden bij beeldvormend onderzoek vastgesteld bij 205 deelnemers (24,0%; 52 symptomatisch) in de donanemabgroep en bij 18 deelnemers (2,1%; 1 symptomatisch) in de placebogroep.11 Infusie-gerelateerde reacties traden op bij 74 deelnemers (8,7%) die behandeld werden met donanemab en bij 4 deelnemers (0,5%) die placebo kregen. Drie sterfgevallen in de donanemabgroep en één sterfgeval in de placebogroep waren gerelateerd aan de behandeling.
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (TRAILBLAZER-ALZ 2) blijkt dat behandeling met donanemab in vergelijking met placebo na 76 weken de klinische progressie vertraagt bij mensen met de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer, zowel bij mensen met een lage of gemiddelde taupathologie als bij mensen met een lage, gemiddelde of hoge taupathologie.
Referenties
Naar boven
