Myasthenia gravis (MG) is een spierziekte die met name de functie van de gezichtspieren aantast, waardoor patiënten problemen krijgen met spreken en slikken, dubbel zien en last krijgen van hangende oogleden. Daarnaast kunnen de nekspieren verzwakt raken. Tijdens het EAN 2023-congres werd een presentatiesessie georganiseerd waarin gediscussieerd werd over de controverse omtrent de optimale behandeling bij MG. Prof. dr. Benedikt Schoser (Ludwig-Maximillians-Universität München, Duitsland) pleitte voor de conventionele behandelingsstrategie, terwijl dr. Renato Mantegazza (Istituto Neurologico Carlo Besta, Milaan, Italië) vertelde waarom nieuwe, doelgerichte behandelingen beter zijn voor de behandeling van MG.1,2
MG is een T-celafhankelijke, B-celgemedieerde auto-immuunziekte. De thymus produceert autoreactieve T-cellen, die B-cellen instrueren om auto-antilichamen aan te maken. Deze auto-antilichamen binden bij de klassieke vorm van MG aan de acetylcholinereceptor (AChR) en beïnvloeden de neuromusculaire junctie via ten minste vier verschillende mechanismen: complementactivatie, toegenomen degradatie van AChrR, functionele blokkade van AChR en remming van de AChR-clustervorming in de neuromusculaire junctie.
Schoser startte de sessie met een betoog over de conventionele MG-behandelingsstrategie, waarbij zijn standpunt was dat deze niet aangepast hoeft te worden. Volgens Schoser zijn alle benodigde behandelingen beschikbaar, maar moeten ze op de juiste manier ingezet worden. De huidige behandelingsstandaard bestaat uit immunosuppressiva, immunoglobulinen, plasmaferese (PLEX), immuunaferese en symptoombehandelingen. Deze behandelingen zijn vrijwel in alle gevallen van MG afdoende.
Uit gegevens van een Duitse zorgverzekeraar is gebleken dat 64% van de patiënten met MG na 36 maanden geen behandeling meer nodig heeft.3 Behandeling van de symptomen met bijvoorbeeld pyridostigmine is binnen enkele minuten tot uren al effectief. Met steroïden, immunoglobulinen, FcRn-blokkers en complementremmers wordt binnen een aantal weken een effect gezien, waardoor het belangrijk is om direct te starten met de behandeling van de MG-symptomen. Op de langere termijn (weken tot maanden) hebben ook andere interventies effect, zoals thymectomie, maar farmacologische behandeling is nodig om deze periode te overbruggen. Er is veel ‘real-world’-data beschikbaar met betrekking tot de conventionele behandelingen, waardoor voldoende informatie beschikbaar is om de meeste patiënten met MG succesvol te kunnen behandelen.
Internationale richtlijnen omtrent het management van patiënten met MG zijn gepubliceerd in 2016 en geüpdatet in 2020.4,5 Volgens de richtlijn uit 2016 moet bij het merendeel van de patiënten met MG aangevangen worden met behandeling met pyridostigmine. Indien pyridostigmine niet werkzaam genoeg is, wordt de behandeling opgevolgd met corticosteroïden of immunosuppressiva. 4 Niet-steroïde immunosuppressiva dienen alleen als monotherapie ingezet te worden als er een contra-indicatie tegen of weigering van corticosteroïden is. Niet-steroïde immunosuppressiva moeten gecombineerd worden met corticosteroïdenbehandeling wanneer bijwerkingen ontstaan bij enkel corticosteroïden; als de respons op enkel corticosteroïden onvoldoende is; of wanneer de corticosteroïdendosis niet verlaagd kan worden vanwege het optreden van een relaps. Er is geen vastgestelde hiërarchie wat betreft welke immunosuppressiva in de eerstelijnsbehandeling gebruikt moet worden (azathioprine, cyclosporine, mycofenolaatmofetil, methotrexaat en tacrolimus).
Refractaire MG kan behandeld worden met één of twee verschillende immunoglobulinen, PLEX of cyclofosfamide. In 2020 werden de aanbevelingen omtrent het uitvoeren van een thymectomie geüpdatet.5 Thymectomie wordt nu geïndiceerd voor de algemene AChR-Ab MG-populatie van 18-50 jaar en moet vroeg in het ziektebeloop ingezet worden om de klinische uitkomsten op de lange termijn te verbeteren. Daarnaast werden in de update nieuwe aanbevelingen gedaan over het gebruik van rituximab, eculizumab en methotrexaat. Oculaire MG komt weinig aan bod in studies, terwijl het een grote last veroorzaakt voor de patiënt. Bij deze vorm van MG moeten in eerste instantie corticosteroïden gebruikt worden. Thymectomie dient pas in het tweede jaar van de ziekte als behandelingsoptie overwogen te worden bij AChr-Ab oculaire MG.
Schose adviseert om in de eerste lijn te blijven behandelen met de conventionele geneesmiddelen, waarbij hij verwacht dat zowel aan de verwachtingen van de arts als patiënt voldaan kan worden, als de keuze voor de behandeling in samenspraak wordt gemaakt. Met de huidige behandelingen kunnen diverse onderdelen van het immuunsysteem beïnvloed worden, wat bij kritieke patiënten van groot belang is. Tot slot concludeert Schose dat de conventionele behandelingen (steroïden, immunosuppressiva en thymectomie) effectief zijn en dat het belangrijk is om samen met de patiënt een keuze te maken zodat de patiënt duidelijke en realistische verwachtingen heeft van de behandeling.
Mantegazza heeft hier andere ideeën over. De mortaliteit van patiënten met MG is in de afgelopen decennia sterk verminderd door de introductie van een grote hoeveelheid nieuwe geneesmiddelen, die nu als conventioneel worden beschouwd. Toch heeft ongeveer een kwart van de patiënten baat bij nieuwe en betere geneesmiddelen.6 Vanwege de betrokkenheid van zowel T- en B-cellen bij het ziektemechanisme, kunnen deze celpopulaties gebruikt worden als targets voor nieuwe geneesmiddelen.
Op dit moment lopen een groot aantal klinische studies, waarin diverse middelen worden onderzocht die zijn gericht op een aantal verschillende targets:
Mantegazza verwacht dat de C5- en FcRn-remmers als eerste de kliniek zullen bereiken, en richt zich in zijn presentatie daarom met name op deze middelen. C5-remmers richten zich op het complementsysteem, waarvan C5 voor MG de belangrijkste component lijkt te zijn.7 Het doel van deze behandelingen is het remmen van de vorming van C5b, wat onderdeel is van het ‘membrane attack complex’ (MAC). Eculizumab was het eerste monoklonale antilichaam dat succesvol de vorming van C5b wist te remmen. Uit gerandomiseerde klinische studies is gebleken dat meerdere C5-remmers effectief zijn bij de behandeling van MG.
Het FcRn-eiwit is essentieel voor het behouden van gepaste IgG-concentraties in het bloed, doordat het bindt aan IgG-antilichamen en lysosomale afbraak voorkomt. FcRn-remmers, zoals efgartigimod, verhogen de affiniteit van IgG voor FcRn, waardoor pathogene auto-reactieve IgG-moleculen juist afgebroken worden in het lysosoom. FcRn-remmers zijn erg werkzaam gebleken bij MG in gerandomiseerde klinische studies.
De tijd tot het optreden van symptoomverbetering is bij gebruik van C5- en FcRn-remmers kort, waarbij de verschillende geneesmiddelen gericht op ofwel C5 of FcRn een sterk vergelijkbaar profiel laten zien wat betreft de tijd tot verbetering. Daarnaast zijn beide medicijnklassen zeer effectief.
Het bijwerkingenprofiel van deze nieuwe middelen is onderling vergelijkbaar. De nieuwe middelen zijn ook bij oculaire MG werkzaam. Daarnaast verlagen ze het aantal exacerbaties en ziekenhuisopnamen veroorzaakt door MG. Hoewel Mantegazza enthousiast is over de werkzaamheid van de nieuwe middelen, geeft hij ook toe dat er nog een aantal open vragen zijn omtrent het gebruik van deze behandelingen. Het is bijvoorbeeld niet duidelijk in welke behandellijn ze gebruikt moeten worden en welke dosering gepast is bij patiënten waarbij ziektecontrole is bereikt. In de toekomst hoopt hij dat de nieuwe middelen als eerstelijnstherapie ingezet kunnen worden, waarbij corticosteroïden en/of immunosuppressiva pas in een latere lijn overwogen worden. Een realistischere eerstelijnsbehandeling bestaat volgens Mantegazza echter uit een combinatie van C5- of FcRn-remmers plus corticosteroïden en/of immunosuppressiva, B-celdepleterende behandelingen zoals anti-CD20 plus corticosteroïden en/of immunosuppressiva óf C5- of FcRn-remmers plus B-celdepleterende behandelingen.
Uit de slotdiscussie met de sessiebezoekers blijkt dat het vooralsnog moeilijk te voorspellen is welke patiënten goed zullen reageren op de conventionele behandelingen en welke patiënten wellicht een innovatievere behandeling nodig zullen hebben om ziektecontrole te bereiken. Volgens Mantegezza is het van groot belang om aan te vangen met de nieuwe behandelingen, omdat de integriteit van de neuromusculaire junctie zo veel mogelijk gespaard moet worden. Mantegazza geeft toe dat de kosten van nieuwe behandelingen erg hoog zijn, maar hij gelooft dat ze op de langetermijn tot lagere zorgkosten zullen leiden. Schoser voegt daaraan toe dat alle nieuwe geneesmiddelen te duur zijn, maar beaamt dat wanneer de innovatieve middelen de benodigde behandelduur verkorten, ze op de lange termijn wellicht juist goedkoper zijn dan de conventionele therapieën.
Referenties
Naar boven
